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1. Titolo del Progetto

"Deconstructing cancer therapy resistance: integration of advanced in vitro, in vivo and in silico models to dissect patientspecific mechanisms of chemo/immunotherapy resistance, identify novel therapeutic vulnerabilities and generate personalized strategies to target relapse-inducing cancer cells"

 

Acronimo: 

Codice identificativo progetto: PRJ-1087 - PNRR-MAD-2022-12376183

 

Accordo di collaborazione 

2. Responsabile Scientifico e Unità Coinvolte

Istituzione coordinatrice	Istituto Superiore di Sanità
Unità 2 – Associated Investigator	Università di Siena
Unità 3 – Associated Investigator	IIGM - Candiolo
Unità 4 – Associated Investigator	Università degli Studi di Palermo – Dipartimento PROMISE Referente Scientifico dell’Unità Operativa: prof.ssa Matilde Todaro € 400.000,00
Durata del progetto	24 mesi
Finanziamento totale

 

Il progetto è finanziato dal Ministero della Salute nell'ambito del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR), specificamente nella Missione 6 (Salute), Componente 2, Investimento 2.1 ("Valorizzazione e Potenziamento della Ricerca biomedica del SSN"). [1, 2]
L'Università degli Studi di Palermo (in particolare il Dipartimento PROMISE) partecipa attivamente come Unità Operativa, sotto la responsabilità scientifica della Prof.ssa Matilde Todaro.

Il focus centrale è lo studio della resistenza terapeutica ai trattamenti di chemioterapia e immunoterapia, la causa principale di recidiva e fallimento clinico in oncologia.

Il progetto adotta un approccio fortemente traslazionale e multidisciplinare, integrando tre pilastri tecnologici e metodologici fondamentali per decostruire i meccanismi biologici che permettono al tumore di sopravvivere ai farmaci:

• Modelli In Vitro Avanzati: Utilizzo di colture cellulari tridimensionali derivate direttamente dal paziente (come organoidi tumorali e sferoidi) per replicare fedelmente la biologia del tumore originario e del suo microambiente.
• Modelli In Vivo: Sviluppo di modelli animali (es. PDX - Patient-Derived Xenografts) per convalidare le dinamiche di resistenza e la risposta sistemica ai farmaci in un organismo vivo.
• Modelli In Silico: Applicazione di strumenti computazionali, bioinformatica di sistemi e algoritmi di intelligenza artificiale per analizzare enormi moli di dati omici (genomica, trascrittomica, single-cell RNA sequencing) e predire l'efficacia dei trattamenti.

L'attenzione è rivolta in modo particolare alle cellule tumorali responsabili della recidiva (spesso identificate con le cellule staminali tumorali o cancer stem cells), che possiedono la capacità intrinseca di sfuggire ai farmaci tradizionali e rigenerare la massa tumorale a distanza di tempo. 

 

4.1. Obiettivi Principali

L'Unità Operativa dell'Università di Palermo e i partner di progetto si pongono i seguenti traguardi scientifici:

• Dissezionare i meccanismi specifici del paziente: Identificare, su base personalizzata, i meccanismi molecolari, genetici ed epigenetici attraverso cui le cellule tumorali di un determinato paziente eludono la chemioterapia e l'immunoterapia.
• Mappare il microambiente tumorale: Comprendere come l'interazione tra le cellule cancerose e le cellule immunitarie/stromali circostanti contribuisca a creare una nicchia protettiva che favorisce la chemio/immunoresistenza.
• Identificare nuove vulnerabilità terapeutiche: Trovare i "punti deboli" molecolari (target farmacologici precedentemente sconosciuti) espressi selettivamente dalle cellule resistenti.
• Generare strategie terapeutiche personalizzate: Sviluppare protocolli combinati personalizzati (es. combinando immunoterapici, chemioterapici o farmaci biologici mirati) capaci di eradicare le cellule staminali tumorali e prevenire attivamente la ricomparsa del tumore.

4.2. Risultati Attesi e Impatto sul SSN

Il progetto punta a trasferire rapidamente le scoperte dal laboratorio al letto del paziente (bench-to-bedside), generando i seguenti output:

• Piattaforme di screening personalizzato: Creazione di una pipeline integrata (in vitro/in silico) che permetta di testare combinazioni di farmaci sugli organoidi del singolo paziente, prevedendo la risposta clinica prima della somministrazione.
• Nuovi biomarcatori di resistenza: Identificazione di indicatori biologici misurabili nel sangue o nei tessuti (biopsie liquide o solide) utili a prevedere precocemente se un paziente svilupperà resistenza a una determinata linea terapeutica.
• Targeting delle cellule staminali del cancro: Validazione di nuovi composti chimici o anticorpi monoclonali in grado di colpire selettivamente le cellule responsabili della recidiva, azzerando il rischio di ritorno della malattia.
• Ottimizzazione delle risorse del Servizio Sanitario Nazionale: Fornire ai clinici gli strumenti per evitare terapie inefficaci (riducendo la tossicità per i pazienti) e personalizzare i trattamenti, ottimizzando la spesa farmaceutica oncologica del SSN. 

5. Stato di Avanzamento