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1. Titolo del Progetto

"Deciphering the key virological determinants underlying the replicative and pathogenetic activity of Hepatitis D Virus (HDV) in treated and untreated Hepatitis B Virus and HDV coinfected patients"

 

2. Responsabile Scientifico e Unità Coinvolte

Istituzione coordinatrice	Sede 1 Ente: Università degli Studi di MESSINA Responsabile: POLLICINO Teresa Finanziamento: 108.557,00 €
Unità 2 – Associated Investigator	Sede 2 Ente: Università degli Studi di PALERMO Responsabile: DI MARCO Vito Finanziamento: 36.233,00 €
Unità 3 – Associated Investigator	Sede 3 Ente: Università degli Studi di ROMA "Tor Vergata" Responsabile: SVICHER Valentina Finanziamento: 57.659,00 €
Durata del progetto	Durata in mesi: 24
Finanziamento totale	202.449,00 €

 

Iniziative di ricerca come il progetto PRIN 2022 mirano a svelare le dinamiche virologiche che guidano la replicazione e la patogenesi del virus dell'epatite D (HDV).

L'HDV agisce come un virus satellite, dipendendo completamente dalle proteine dell'involucro del virus dell'epatite B (HBV) per l'ingresso, l'assemblaggio e la patogenesi.

3.1. Principali determinanti virologici dell'HDV

• Dipendenza dal virus helper: l'HDV necessita dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg) per rivestire la sua particella virale e infettare gli epatociti.
• Recettori dell'ospite: sia l'HDV che l'HBV entrano negli epatociti tramite il peptide cotrasportatore di sodio taurocolato (NTCP), legandosi specificamente al dominio pre-S1 dell'HBsAg.
• Proteine virali: l'HDV codifica due forme dell'antigene dell'epatite delta (HDAg): l'HDAg piccolo (S-HDAg) è essenziale per avviare e sostenere la replicazione del genoma a RNA nel nucleo.

L'HDAg grande (L-HDAg) subisce prenilazione, consentendo al virus di avvolgersi nell'HBsAg per il rilascio.

Meccanismo dell'RNA dell'ospite: poiché l'HDV non possiede una propria polimerasi, inganna le RNA polimerasi cellulari dell'ospite per replicare il proprio genoma.

3.2. Patogenesi in pazienti trattati e non trattati

• Malattia epatica aggressiva: la coinfezione cronica da HDV/HBV porta ad un'accelerazione della fibrosi epatica, a un aumento del rischio di scompenso e a una rapida progressione verso il carcinoma epatocellulare (HCC).
• Interferenza virale: è interessante notare che, nei pazienti coinfetti, l'HDV esercita spesso un effetto soppressivo sulla replicazione dell'HBV, con conseguente riduzione significativa della carica virale di HBV DNA, pur mantenendo elevati livelli di replicazione.
• Dinamiche del trattamento: Nei pazienti non trattati, l'elevata replicazione dell'HDV alimenta un grave danno intraepatico.

Nei pazienti trattati (storicamente con interferone alfa pegilato o con l'inibitore dell'ingresso Bulevirtide), la persistenza dell'HBsAg rimane un ostacolo strutturale per la completa eliminazione del virus, portando spesso a una ripresa virale post-trattamento.

La ricerca attuale si concentra sulla definizione di risposte precise delle cellule T CD4+ e CD8+ sia nei gruppi trattati che in quelli non trattati, al fine di sviluppare future immunoterapie, poiché le terapie attuali sono in gran parte soppressive piuttosto che curative.

Il progetto PRIN 2022 (Prot. 2022X2KWRK), coordinato a livello nazionale dalla prof.^ssa Valentina Svicher e con un'unità di ricerca presso l'Università di Roma Tor Vergata, mira a svelare i determinanti virologici e molecolari del virus dell'epatite D (HDV) nell'infezione da HBV. 

• Profili molecolari: Identificare le firme genetiche (mutazioni, editing dell'RNA, interazioni con il genoma HBV) che regolano la replicazione e la patogenicità dell'HDV.
• Monitoraggio dei pazienti: Studiare i profili virologici in pazienti con epatite cronica Delta (sia trattati con nuovi farmaci come Bulevirtide, sia non trattati).
• Nuovi biomarcatori: Sviluppare e validare test ultra-sensibili per quantificare le isoforme dell'HBsAg, il reservoir virale epatico (cccDNA) e l'RNA dell'HDV.

4.1. Risultati Principali

Le ricerche sviluppate all'interno di questo progetto PRIN hanno permesso di raggiungere traguardi clinici e virologici rilevanti:

• Ruolo delle isoforme HBsAg: È stato dimostrato che i pazienti con infezione cronica da HDV presentano livelli significativamente più elevati delle isoforme dell'antigene di superficie HBV (Small, Medium e Large HBsAg) rispetto a chi ha solo l'HBV.
• Correlazione clinica: Queste isoforme HBsAg, unite ai livelli sierici di HDV-RNA, sono risultate fortemente correlate all'attività replicativa del virus e ai livelli di transaminasi.
• Predictività terapeutica: Le isoforme S-HBsAg e L-HBsAg si sono dimostrate innovative e promettenti per predire la risposta virologica nei pazienti con epatite D cronica sottoposti a terapia con Bulevirtide.

Questi risultati offrono marcatori precoci e non invasivi, migliorando significativamente la gestione clinica e il percorso terapeutico dei pazienti affetti da questa grave coinfezione. Per approfondire le pubblicazioni scientifiche correlate al progetto, è possibile consultare i dettagli su MDPI o su Wiley Online Library.