Progetto Cefalù - MUR PRIN-PNRR 2022 - PRJ-1606
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1. Titolo del Progetto
"Development of innovative therapeutic strategies for the treatment of Familial Hypercholesterolemia"
Acronimo:
Codice identificativo progetto: PRJ-1606 - P20224C95A
CUP: B53D23031340001
2. Responsabile Scientifico e Unità Coinvolte
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Istituzione coordinatrice |
Sede 1 Ente: Università degli Studi di Napoli Federico II Responsabile: PASTORE Lucio Finanziamento: 97.916,00 € |
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Unità 2 – Associated Investigator |
Sede 2 |
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Durata del progetto |
Durata in mesi: 24 |
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Finanziamento totale |
163.194,00 € |
3. Breve Descrizione
La ricerca scientifica per il trattamento dell'Ipercolesterolemia Familiare (FH) punta a colmare i limiti delle terapie classiche.
Gli obiettivi includono la normalizzazione permanente dei livelli di colesterolo LDL (target \(<55-70 \text{ mg/dl}\)) e la prevenzione precoce degli eventi cardiovascolari, con risultati clinici sempre più mirati tramite approcci genici e terapie RNA.
3.1. Descrizione degli Approcci Terapeutici
La cura dell'Ipercolesterolemia Familiare si è evoluta verso la medicina di precisione, sfruttando percorsi biochimici diversi dal classico recettore LDL.
- Terapie RNA e Inibitori Biologici: Sfruttano piccole molecole interferenti (siRNA, es. Inclisiran) e oligonucleotidi antisenso (ASO) per "spegnere" l'espressione di proteine chiave (PCSK9, ANGPTL3) che regolano il metabolismo lipidico.
- Terapie Geniche e di Editing: Utilizzano vettori virali (AAV) o nanoparticelle lipidiche per veicolare geni funzionanti nel fegato o tecniche di base editing (es. CRISPR-Cas9) per correggere la mutazione genetica alla radice.
- Inibitori della proteina MTP: Farmaci di sintesi (es. Lomitapide) che bloccano la produzione di lipoproteine aterogene nell'intestino e nel fegato, usati per le forme più gravi.
4. Obiettivi e Risultati Conseguiti
4.1. Obiettivi Clinici
Riduzione aggressiva dell'LDL: Raggiungere una riduzione di almeno il \(50\%\) rispetto ai valori basali.
L'obiettivo primario per pazienti ad altissimo rischio è mantenere i livelli di colesterolo LDL \(<70 \text{ mg/dl}\) (o \(<55 \text{ mg/dl}\) in prevenzione secondaria).
- Efficacia indipendente dal recettore: Sviluppare opzioni terapeutiche efficaci anche per i pazienti con Ipercolesterolemia Familiare Omozigote (HoFH), nei quali l'attività del recettore LDL è quasi nulla.
- Prevenzione precoce: Avviare il trattamento in età pediatrica per azzerare il danno da esposizione cronica al colesterolo fin dalla nascita.
4.2. Risultati Raggiunti
- Efficacia dei farmaci biologici: Gli inibitori di PCSK9 e i farmaci a RNA hanno dimostrato riduzioni del colesterolo LDL comprese tra il \(40\%\) e il 60%, risultando ben tollerati e offrendo una somministrazione dilazionata nel tempo (es. iniezioni sottocutanee ogni pochi mesi).
- Evinacumab: Per le forme omozigoti gravi, l'inibitore di ANGPTL3 ha garantito riduzioni del colesterolo LDL superiori al 40% anche in pazienti che non rispondono alle terapie tradizionali o all'aferesi.
- Sperimentazione genica: Studi clinici in fase iniziale (fase I/II) per le terapie di editing genico mirato tramite CRISPR hanno evidenziato una capacità di soppressione duratura dei geni bersaglio, aprendo la strada a quella che in futuro potrebbe configurarsi come una cura definitiva per la patologia.
5. Stato di Avanzamento
