Interesse scientifico

Il Dottorato di Ricerca in Biopatologia, istituito dal XIV Ciclo, ha sede amministrativa presso il Dipartimento di Biopatologia e Metodologie Biomediche.  Con il termine di Biopatologia ci si intende riferire all'interdisciplinarietà del Dottorato a cui afferiscono docenti delle materie biologiche e mediche in grado di poter contribuire ad una formazione scientifica dei dottorandi la più completa possibile nel campo della medicina sperimentale e di laboratorio. Da un'analisi dei settori di ricerca che afferiscono al Dottorato si possono evincere le affinità e le interrelazioni esistenti sul piano della didattica e della ricerca scientifica. Tra i curricula formativi possibili in un Dottorato di Biopatologia  si è scelto il Curriculum Immunosenescenza per la valenza socioculturale e scientifica delle tematiche di biogerontologia.L'invecchiamento è infatti una condizione fisiologica che riveste grande importanza non solo sul piano umano, sociale, organizzativo ma anche su quello clinico e biologico. L’invecchiamento è un processo intrinseco che, determinando una serie di modificazioni a livello cellulare e molecolare, causa una minore risposta nei confronti di stimoli esterni e, in generale, è associato ad un aumento della sensibilità a molte malattie. L’invecchiamento interessa tutte le cellule, i tessuti, gli organi, gli organismi ed è modulato da fattori esterni, stocastici. La durata della vita  è un tratto quantitativo multifattoriale, che è influenzato da fattori genetici ed ambientali. Contiene inoltre una componente stocastica risultante dall’interazione tra le “chances” individuali di sopravvivenza e gli  eventi non prevedibili che avvengono durante il corso della vita. Le condizioni socio-economiche, che incidono pesantemente sulle condizioni nutrizionali e sanitarie, hanno avuto nel passato un peso molto rilevante sull’aspettativa di vita (rappresentato dall’età raggiunta dal  50% di una data popolazione) che è stata per la maggior parte della storia dell’uomo molto bassa. Dall’inizio del XX secolo il miglioramento delle condizioni igieniche  ha determinato, nei paesi industrializzati, un innalzamento dell’aspettativa di vita ai 50-60 anni, nonostante vi fosse allora ancora una grande incidenza di mortalità per malattie infettive. Durante l’ultima metà del 1900, le migliorate condizioni igieniche con un più appropriato apporto dietetico, una maggiore attenzione alle condizioni generali di salute e la minore mortalità infantile hanno fatto sì che l’aspettativa di vita crescesse fino a 80 anni. Grazie ai miglioramenti della sanità pubblica, sono state ridotte le principali cause di mortalità dell’anziano, permettendo ad un numero crescente d’individui di raggiungere il traguardo dell’età massima (la durata massima della vita è rappresentata dall’età massima raggiunta da un membro della popolazione della specie e per la specie umana si attesta intorno ai 100-110 anni). Fra il 1960  e il 1994 la popolazione d’ultraottantacinquenni  è aumentata del 274%; durante quest’intervallo di tempo, la popolazione meno anziana è raddoppiata, mentre l’intera popolazione occidentale  è aumentata del 45%. Come conseguenza, nei paesi industrializzati  si è allungata l’aspettativa di vita. Il progressivo declino della mortalità (1-2% anno) negli ultraottantenni, iniziato attorno agli anni 60 in tutti i paesi industrializzati, ha fatto sì che, nell’ultimo mezzo secolo, il numero dei centenari aumentasse in questi paesi di oltre venti volte. Attualmente, la popolazione mondiale cresce annualmente  dell'1,7% ma in proporzione i soggetti di età superiore a 65 anni crescono  del 2,5% per anno.  Questi cambiamenti nella composizione della popolazione  interessano prevalentemente il Giappone, gli Stati Uniti, l'Europa e segnatamente l'Italia. L'Italia, con un gradiente non significativo nord-sud è uno dei paesi più vecchi del mondo. La durata media della vita alla nascita in Italia è di 76,2 anni per gli uomini e di 82,6 per le donne. Attualmente gli ultrasessantacinquenni costituiscono circa il 19% della popolazione e l'Italia ha un indice di vecchiaia del 134%  (e le previsioni indicano un indice del 146% per il 2010). Gli ultraoottantacinquenni, gruppo a rischio per la disabilità, sono già il 2,1% della popolazione totale e le previsioni indicano un incremento al 6,4% nei prossimi decenni. Questi dati sono validi, sia pure con le differenze legate alla maggiore natalità della Sicilia rispetto alle regioni del nord, anche in Sicilia, dove infatti gli ultrasessantacinquenni rappresentano il 17% e gli ultraottantacinquenni  l’1,7% della popolazione  con previsioni di crescita esponenziale anche per la Sicilia (www.istat.it). C'è inoltre da notare che all'interno della popolazione anziana aumentano soprattutto le persone molto anziane. In particolare gli ultraottantenni stanno aumentando in maniera esponenziale e, secondo alcuni modelli di previsione demografica, potrebbero diventare il 10 % della popolazione nel 2041.

A questo cambiamento demografico corrisponde un altrettanto drastico cambiamento epidemiologico ed il concetto di prevenzione delle malattie deve quindi tenere in considerazione anche il fatto che i fruitori di tali interventi saranno individui non più giovani. Il sistema sanitario sarà sempre di più esposto a   forti aumenti nella prevalenza delle malattie croniche associate con l'età.  Parecchie disabilità croniche,  osservate principalmente nei gruppi di soggetti più anziani, costituiscono problemi per la sanità pubblica e quindi aumentano la richiesta di servizi sanitari. L’invecchiamento è, infatti, caratterizzato da un’aumentata mortalità e incrementata suscettibilità e vulnerabilità alle malattie. Agli inizi del XIX secolo fu per la prima volta descritto l’aumento esponenziale della mortalità con il progredire dell’età, pattern che si mantiene ancora ai giorni nostri ed è stato descritto anche negli invertebrati. È stato calcolato che nel mondo occidentale i tassi di mortalità per tutte le cause incrementano di 25 volte negli ultrasessantenni rispetto alla fascia d’età di 25-44 anni. L’incidenza e la frequenza di mortalità per molte malattie aumentano con l’età parallelamente alla crescita esponenziale della mortalità. Fra le prime cinque cause di morte negli ultra sessantacinquenni, l’incremento  relativo  d’incidenza, paragonato a quello riscontrato in soggetti d’età dai 25 ai 44 anni, riguarda: i tumori 43 volte, la polmonite e l’influenza 89 volte, le malattie cardiache 92 volte,  l’ictus  e le malattie polmonari croniche più di 100 volte. Questi dati dimostrano  un ruolo chiave per l’immunità specifica e naturale nel controllo della sopravvivenza dell’anziano, perché la suscettibilità per queste malattie dipende in larga parte dal funzionalità del sistema immune.

Nel processo d’invecchiamento avvengono infatti caratteristiche  alterazioni dell’immunità sia specifica sia naturale. Le modificazioni del sistema immune nell’anziano sono percepite generalmente come riflesso di un deterioramento del sistema immune, da qui il termine d’immunosenescenza. Con questo  termine, si intende puntare l'attenzione sul fatto che l'invecchiamento del sistema immune è caratterizzato dalla modificazione di una serie di parametri che in linea di massima portano ad un depauperamento delle capacità difensive dell'organismo: i processi di Immunosenescenza svolgono un ruolo chiave nei processi di invecchiamento, essendo in ultima analisi responsabili, come accennato precedentemente, della morbilità e/o mortalità dell'anziano, tramite la maggiore incidenza di infezioni, patologie immunitarie, alcuni tipi di emopatie, tumori e malattie infiammatorie croniche quali aterosclerosi, Alzheimer e diabete di tipo 2.

In effetti, alcuni classici parametri della risposta immune sono spesso notevolmente ridotti nell'anziano ed alcuni studi longitudinali hanno dimostrato come la valutazione di alcuni parametri immunologici possa essere utilizzato in studi prospettici per valutare l'aspettativa di vita in buona salute. Infatti, lo stato di efficienza del sistema immune dell’anziano è strettamente correlato al suo stato di salute. In certi casi però, (in quelli in cui c'è una maggiore longevità) le modificazioni correlate all'età portano ad un rimodellamento del sistema immune (l' efficienza di alcuni meccanismi immunitari viene vicariata dalla esaltazione di altre capacità difensive).  Un "esperimento della natura", in questo senso, è da considerare la presenza dei centenari considerati un naturale modello di "invecchiamento con successo". In questi soggetti infatti una serie di parametri immunologici risultano in realtà modificati (ridotti) ma altri, più primordiali e meno specializzati, sono invece molto efficienti. Ciò ha spinto autorevoli studiosi della "immunosenescenza" a formulare l'ipotesi del rimodellamento della risposta immune. Secondo tale teoria, attualmente accettata, nei centenari la perdita di alcune funzioni immunologiche è vicariata da altre che consentono comunque ai soggetti di vivere in buona salute. Ciò ci induce a considerare negli studi prospettici una serie di parametri immmunologici che ci possono dare indicazioni sulle condizioni di salute di soggetti diversi, anche in relazione a situazioni ambientali (vita in famiglia. nelle case di riposo, nelle "case-famiglia"), ed il loro stato immunologico, e fare quindi previsioni (a livello di campione) degli interventi sul territorio per assicurare ai soggetti anziani una vita serena, senza che questo risulti un peso troppo oneroso per la società. I dati sul complesso "rimodellamento" delle funzioni immunitarie   con l'età piuttosto che sul deterioramento unidirezionale, provano l'esistenza di complesse interazioni tra sistema nervoso, endocrino ed immunitario,  comportamento umano  ed influenze ambientali che necessitano ancora di studio. Il mantenimento  delle difese dell'ospite  dipende dalla capacità  di resistere, adattare o riparare i danni causati dalle noxae patogene.

L’immunosenescenza e probabilmente la mortalità e la morbilità sono accelerate in quegli individui che sono stati esposti ad un sovraccarico antigenico quali le infezioni croniche. Reciprocamente sarà ritardata in quei soggetti che hanno vissuto in un ambiente  dove le infezioni sono state un rischio minore o che, per il loro make up genetico, sono stati in grado di controllare più efficacemente le infezioni. Le potenzialità del nostro sistema immunitario, geneticamente determinate, sono progressivamente esaurite nel corso della vita in relazione all’aggressione antigenica dei patogeni.  Il miglioramento delle condizioni igieniche, che si è verificato nei paesi industrializzati, con conseguente diminuzione della carica batterica dei cibi e delle bevande può aver ridotto in misura considerevole il sovraccarico antigenico, preservando più a lungo il sistema immunitario ed evitandone un rapido esaurimento. Questo fattore, al di là della ridotta mortalità acuta per malattie infettive, potrebbe avere contribuito all’aumento della durata media della vita ed al dato che sempre un maggiore numero di soggetti raggiunge l’estremo limite della vita.

Infine, il carico antigenico continuo durante la vita è responsabile dello stato pro-infiammatorio tipico dell’anziano. L’infiammazione, di per sé, non è un fenomeno negativo; infatti in risposta a stimoli irritativi di varia natura il sistema immune mette in opera una complessa serie di reazioni locali e sistemiche che prevengono il danno tessutale, isolano e distruggono l’eventuale agente infettivo ed attivano il processo riparativo. Il danno è legato all’aumento dell’aspettativa di vita non previsto dall’evoluzione. Quando la vita dura molti decenni in più, il sistema immune continua a reagire contro gli agenti esterni per decine di anni in più del previsto. L’aumentato carico antigenico, oltre a determinare gli effetti sulla risposta immune specifica già accennati precedentemente, finisce per instaurare un’infiammazione  cronica che contribuisce al deterioramento dei vari organi, diventando un grande fattore di rischio per tutte le malattie croniche tipiche dell’età avanzata, dal diabete alle  malattie cardiovascolari o alle demenze. Infatti, gli anziani che presentano livelli ematici  più alti di una  proteina di fase acuta, la PCR, sono più soggetti ad ammalarsi delle patologie infiammatorie croniche ed hanno un maggior rischio di disabilità e morte. Le conseguenze sistemiche determinano un pattern di modificazioni che va sotto il nome di “fragilità” (chronic inflammatory disease or frailty) e gli studi epidemiologici     suggeriscono che l’infiammazione di modico grado osservabile nei processi di invecchiamento promuova un profilo  aterogeno e sia correlata alle altre malattie infiammatorie croniche tipiche dell’invecchiamento (Alzheimer, Diabete di tipo 2) ed in ultima analisi ad un aumentato rischio di morte. Gli altri fattori, genetici ed ambientali, che favoriscono le singole malattie mantengono tutta la loro importanza ed anzi determinano quale sarà l’organo principalmente colpito; le differenze nello stato infiammatorio contribuiscono a spiegare perché a parità di fattori di rischio non tutti i soggetti sviluppano  malattie infiammatorie correlate all’età.

In ultima analisi, il sistema immune offre un interessante modello di studio di come l'invecchiamento interessi l'espressione genica, le comunicazioni intercellulari e la regolazione omeostatica; pochi altri sistemi multicellulari sono in grado di essere analizzati in vitro come il sistema immune, mantenendo gran parte degli stessi meccanismi omeostatici di controllo operativi in vivo. Gli studi di immunosenescenza offrono inoltre la possibilità di interventi mirati applicativi diretti alla  protezione degli anziani dalle infezioni, dalle neoplasie, dalle malattie autoimmune e dalle malattie infiammatorie età-correlate come l’aterosclerosi, la malattia di Alzheimer ed il diabete di tipo II. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha indicato nell'invecchiamento con successo uno degli obiettivi di studio e di ricerca prioritari in ambito gerontologico e geriatrico.  Questi tipi di studi  forniscono conoscenze  scientifiche di base   che sono necessarie per  applicazioni valide per la  promozione della salute pubblica.

Questi brevi cenni sono sufficienti a ricordare l'importanza scientifica e socio-culturale dell'argomento ed a giustificare la scelta del curriculum formativo, modello delle interazioni omeostatiche dei sistemi complessi pluricellulari. L'impostazione data al Corso di Studi del Dottorato prevede che nei tre anni di corso i dottorandi svolgano un progetto di ricerca autonomo ed originale, sotto la guida diretta di un "tutor" e la supervisione di tutto il Collegio dei docenti. Ciò comporterà un impegno giornaliero costante di 6/8 ore in dipendenza delle necessità imposte dalla sperimentazione. I contenuti dei corsi consisteranno essenzialmente nello svolgimento dei programmi di ricerca individuali od in collaborazione anche interdisciplinare. Le attività didattiche saranno integrate con seminari tenuti dai docenti afferenti al Collegio sulle tematiche proprie dei rispettivi gruppi scientifici disciplinari inerenti al dottorato.

Inoltre, i dottorandi frequenteranno una serie di corsi seminariali su argomenti inerenti le tematiche del Dottorato che verranno programmati annualmente e  tenuti da docenti esterni, Italiani e Stranieri, esperti nei suddetti campi. Come  prassi comune verrà incoraggiata e sostenuta, nei limiti delle risorse disponibili, la frequenza di corsi teorici e pratici su argomenti specialistici, tenuti sia in sede che presso altre istituzioni scientifiche.

Lo stato di avanzamento della preparazione teorica e delle ricerche di ogni singolo dottorando verrà periodicamente (semestralmente) valutato dal collegio dei docenti, in base alla discussione di un "progress report" presentato da ogni studente, dietro preventiva valutazione ed approvazione da parte del "tutor",  sul proprio progetto di ricerca con indicazione dei fini del progetto, delle metodologie impiegate, dei risultati parziali conseguiti e delle valutazioni delle prospettive di sviluppo del progetto di ricerca. Ogni relazione verrà sottoposta in forma seminariale allo scopo di stimolare discussioni di approfondimento e suggerimenti per gli sviluppi successivi del progetto di ricerca.

Alla fine del triennio, i dottorandi presenteranno una relazione finale  che  valutata dal collegio dei docenti, con un giudizio di merito sulla base di: originalità del progetto e dei risultati, solidità del disegno sperimentale e della sua realizzazione, capacità di sintesi e di esposizione, ricchezza e pertinenza della bibliografia, servirà di base per la tesi.

Durante lo svolgimento delle ricerche i dottorandi faranno uso delle strumentazioni e dei supporti logistici necessari (cabine sterili, cappe a flusso laminare, cappe chimiche, centrifughe, pHmetri, spettrofotometri, microscopi a fluorescenza ed ottici, contatori di scintillazione, amplificatori, sequenziatore, apparecchi cromatografici ed elettroforetici) in dotazione al Dipartimento di Biopatologia e Metodologie Biomediche dell'Università di Palermo, sede del dottorato. Parte degli studi potranno essere condotti presso i laboratori dei singoli docenti non afferenti al Dipartimento, presso l'INRCA di Ancona, e presso  i laboratori europei che collaborano con il Gruppo di Studio sull’Immunosenescenza del Dipartimento di Biopatologia e Metodologie Biomediche (diretto dal Coordinatore). Le spese per il materiale di consumo saranno a carico dei contributi specificamente assegnati per i singoli dottorandi dall'Università o da altri Enti quali l'INRCA, ma principalmente da finanziamenti  di progetti di ricerca  di pertinenza dei docenti responsabili allo svolgimento delle singole tesi di dottorato, inclusi i fondi del network europeo ImAginE.

Attraverso il curriculum formativo il Dottorando acquisirà una specifica competenza nei seguenti settori biopatologici, applicandoli all'invecchiamento e specificamente all'immunosenescenza:

* Tipizzazione tessutale morfologica

* Tipizzazione tessutale funzionale

* Colture cellulari

* Tecniche di Biologia molecolare

* Tecniche di Biologia cellulare

* Tecniche di Genetica molecolare

* Tecniche di Patologia molecolare

* Tecniche di Patologia cellulare

* La trasduzione del segnale

* Comunicazioni intercellulari

* Laboratorio di sierologia

* Tecniche immunologiche

* Laboratorio di immunopatologia

* Laboratorio di immunologia cellulare

* Laboratorio di Immunologia Clinica e di Immunoreumatologia

* Laboratorio di Allergologia

* Tecniche citofluorimetriche

* Laboratorio di microbiologia clinica

* Laboratorio di Patologia clinica

** Tecniche di laboratorio applicate all'oncologia

Grazie a questa ampia acquisizione di “Know How” ed alle solide basi culturali che gli saranno date il dottore di Ricerca in Biopatologia potrà dedicarsi allo studio dei più fini meccanismi cellulari e molecolari biogerontologici (e la relativa diagnostica) in gioco nella risposta alle infezioni (ed  alle vaccinazioni), nelle malattie del sistema immune, nei tumori e nelle malattie infiammatorie croniche correlate all’età. Il dottorato di ricerca avrà una valenza scientifica di base ed una valenza socioculturale in settori strategici per la prevenzione e cura della salute pubblica.  E' stata infatti ampiamente sottolineata la ricaduta nel sociale di questo tipo di programmi scientifici, per cui questo tipo di conoscenze sono importanti, per le autorità sociosanitarie del territorio, per un più razionale uso delle limitate risorse disponibili con l'individuazione  dei contesti sociosanitari che necessitano di interventi e risorse maggiori.

Riteniamo, quindi, attraverso la formazione di personale adeguatamente preparato di poter contribuire sia ad affrontare problematiche scientifiche di base ed applicate sia ad affrontare i problemi con cui il nostro sistema sociale dovrà confrontarsi nei prossimi anni.